关于血清素失衡假说

汇编一些文章。

一，历史

1.

满目疮痍的精神病学：春天还会远吗？

Syme & Hagen 神经现实 2021-10-15 21:00

https://mp.weixin.qq.com/s/A50oiC2kdysDg9WZOveNQA

21世纪初，许多善意的社会运动希望通过强调抑郁症、精神分裂症和其他心理疾病“与其他疾病一样”来减少精神疾病的污名化（Pescosolido et al, 2010），而制药企业则热切地以“化学失衡”（chemical imbalance）这一精神疾病的解释模型，来作为推广的关键策略。然而，这些运动最终都失败了，原因如下：首先，一篇系统回顾发现，对精神障碍的生物遗传原因的认可非但不能减少精神疾病的污名，反而可能加重心理健康专业人士和精神病患者本身的污名化态度（Larkings & Brown, 2018）；其次，几乎没有证据表明精神药物可以纠正特定的化学失衡或神经生物学缺陷。

举例而言，抑郁症的“化学失衡”理论来自对第一代抗抑郁药化学作用的推断，也被称为儿茶酚胺、单胺或5-羟色胺的神经递质缺乏假说。这些药物被偶然发现，能够作用于单胺（monoamine）途径而增加单胺浓度（López-Muñoz & Alamo, 2009）。但现在我们知道，抑郁症的“化学失衡”假说是错误的：

首先，增加单胺浓度的药物也能减少抑郁症状（O'Donnell, 2011），这是对抑郁症的单胺类物质缺乏说的有力反驳，就像阿司匹林可以缓解头痛症状，但头痛并非由阿司匹林的缺乏引起的；

其次，抗抑郁药物几乎立即（几分钟内）增加单胺浓度，但其抗抑郁效果却在几周后才出现（Frazer & Benmansour, 2002; Harmer, Goodwin, & Cowen, 2009）；

第三，诸如可卡因之类的其他药物，也会增加单胺类物质浓度（Kalsner & Nickerson, 1969；Kuhar, Ritz, & Boja, 1991），但其却不是有效的抗抑郁药；

第四，一些抗抑郁药物，如噻奈普汀，反而会减少单胺浓度（Baune & Renger, 2014；McEwen et al, 2010）；

第五，单胺类物质的耗损不会诱发非抑郁症患者的抑郁症（Ruhé, Mason, & Schene, 2007）。

总之，尽管单胺类物质可能在抑郁症中发挥一些作用，但没有证据表明抑郁症是由5-羟色胺、去甲肾上腺素或任何其他神经递质或生化物质简单的不平衡引起的（Kendler, 2008; Lacasse & Leo, 2015, 以及其中的参考文献）。

尽管缺乏证据，“化学失衡”模式却被制药业通过直接面向消费者的广告成功传播（Lacasse & Leo, 2005, 2015），渗透到美国大众意识中，催生了寻求帮助和诊断的文化（Angell, 2009; France, Lysaker, & Robinson, 2007）。

2.

是时候反思药物治疗精神疾病的弊端了

John Horgan 利维坦 2021-08-20 08:58

https://mp.weixin.qq.com/s/lZppfC18fp4QjMhGQ8MBuA

从我之前的回答中你就可以看到，我认为根本问题在于，我们的社会本身就构建在一个错误的框架上，而且这个框架是披着科学的外衣兜售给我们的。20世纪80年代初，我们开始听到这样的言论：精神疾病是独立的大脑病变，由大脑内化学物质的失衡引起，而新一代的精神类药物可以修复这种失衡，就像通过胰岛素治疗糖尿病一样。

这个故事讲述了一项神奇的医学突破：研究者们发现了我们大脑中会因失衡而引发疯病、抑郁症、焦虑或注意力不集中症的对应化学物质，并且，他们开发了能够让这些化学物质回到正常状态的的药物。如果这是真的，那么，考虑到人类大脑的复杂性，这项突破可以竞争一下整个医学史上最伟大的成就这顶桂冠。

在随后很长的一段时间中，我们都认为这个故事是真的。我们相信所谓“正常”大脑和“非正常”大脑之间界线分明，并且，筛查出这些疾病在医学上很是有用。另外，我们也开始相信，精神类药物很安全、很有效，为了更好的生活下去，使用这些药物治疗精神疾病是必须。

然而，我们现在可以很清楚地看到，这个框架完全是为了市场而编造的故事，而非科学的故事。精神病研究机构、治疗机构为了整个行业的某些目的捏造了这个故事，并且获得了期望从中取得经济利益的制药公司的大力支持。

实际上，科学告诉我们的故事与这个完全不同：精神疾病背后的生物学原理现在仍旧是个谜；《诊断与统计手册》中的精神疾病并没有确认为独立疾病；精神类药物不能修复大脑内化学物质的失衡状态，相反，它们甚至会扰乱正常神经递质的功能，即便是短期效果可能也微乎其微。

于是，不难得出结论，以错误的架构为基础展开的任何思维活动最终只可能演变为社会灾难：全社会精神疾病负担急剧上升；持续服用精神类药物的病患长期表现糟糕；精神疾病的根源在儿童时期就已经埋下，如此等等。

《心灵补手：精神病学对精神疾病的生物学的艰难求索》

（Mind Fixers: Psychiatry's Troubled Search for the Biology of Mental Illness）

安妮·哈灵顿（Anne Harrington）著

3.

精神病学无可救药的傲慢

原创 Harrington 神经现实 2019-05-21 10:00

https://mp.weixin.qq.com/s/2bfBX-QlddYzKgCquF5Eow

对于当时的市场来说，这一策略非常成功。可问题在于，“讽刺的是，正当公众开始接受抑郁症的‘血清素失衡’理论时，研究者们的共识又变了”，哈灵顿写道。他们对这个理论有了新看法：它很有可能“漏洞百出，甚至彻头彻尾是错的”。进退两难的医药公司干脆放弃了精神疾病药物的研发，而是选择重复旧日的说辞，推销从前的产品。可消费者们还蒙在鼓里，对变化一无所知。

……

化学失衡理论，正如改来改去的《手册》一样，作为科学似乎是失败的，但是作为商家用来哄消费者的花言巧语，可谓屡战屡胜。

……

讽刺”一词也不足以形容那些药企的行径：他们在自己都不再相信生化失衡是罪魁祸首时，仍然鼓吹他们的产品可以治愈生化失衡。这是赤裸裸的蓄意欺骗，有时到了令人发指的程度。

……

哈灵顿在书的末尾发出呼吁，希望精神病学可以“别那么贪心”，应该暂且专注于那些严重的精神疾病，比如精神分裂症——目前大多数精神分裂病人是在监狱或者收容所接受治疗的。她认为学界迫切需要“克服根深蒂固的还原主义倾向，全身心地投入……与社会科学甚至人文学科的对话中”，精神病学才能走上正轨。这样的呼吁非常合乎情理，而且她认为药物治疗不是唯一的途径，比如我们可以改革长期入院的治疗方法，创造更人性化也更有效果的环境。但是不论她多么公平无私地组织语言——对于这样一个总是看不到自己雄心壮志之下的隐忧，并且从不反思那些悲剧和失败的产业——哈灵顿优秀的提议很可能是对牛弹琴。

4.

对任何事都没兴趣，是不是得了抑郁症？

原创 周晓波 丁香医生 2017-03-29 21:11

https://mp.weixin.qq.com/s/V-vJbzLsnNL2WlOLiHQLew

医生:

您好，我这样说或许可以帮助您理解二者的不同。比如，我们把一般的心情不好，比作天气不好，那么抑郁症就是气候不好。

一般的心情不好，每个人都会遇到。它是我们在遇到一些负性事件后，出现的短暂的情绪不好。事情过了后，情绪慢慢就恢复了。而抑郁症是一种心境障碍，一段时间都处在压抑、低落、无兴趣的状态。大脑内调节情绪的化学物质失衡了，别人的安慰解释没有用，需要通过药物，来帮助这些化学物质重新达到平衡。

5.

对话陆汝斌 || 渡过

原创 张进ZJ 渡过 2019-07-22 06:00

https://mp.weixin.qq.com/s/0e90r0n6z54cIgRliR8c_g

抑郁机理仍不清楚



张进：这似乎让人失望。这么多年了，这个方向就没有什么重大进步吗？



陆汝斌：没什么进步。全世界研究了十多年的抑郁症，到现在，连最早的神经递质理论，即抑郁症是因为血清素和去甲肾上腺素降低，仍然没有被证实。



在国际上，很多著名的学者发现，抑郁症患者血液、尿液和脑脊髓液中血清素和去甲肾上腺素及其代谢产物，与正常人没有差异，甚至更高。但由于在实证科学上，只要增加血清素或去甲肾上腺素可以治疗抑郁症；反之，降低血清素或去甲肾上腺素就可能加重或诱发抑郁症，故血清素和去甲肾上腺素降低的理论至今仍为抑郁症的主要论述。



张进：这可是现在被普遍认可的结论啊！



陆汝斌：神经递质理论找不到确切的依据。比如，你说抑郁症患者血清素和去甲肾上腺素水平低，检测结果，有些患者确实是低，但也有患者是高，也有很多患者和正常人一样。完全无规律可循。所以上个世纪70年代后就开始需找其他病理机制了。但至今并没有得到一致的结果。



而且，就算有些患者神经递质低吧，是整个脑子里都低，还是某些区块低？不知道。此外还有不同阶段、不同时期的问题。可能现在这块低，等会儿那块低。你就把它们全部、同时增高，是对的吗？



张进：如果这么说，按神经递质原理发明的抗抑郁药，用来治疗抑郁症，岂不是并无把握？



陆汝斌：正因为这个原因，上个世纪90年代以后，我就不太用抗抑郁药了。



我用了十几年的抗抑郁药，直接临床用过的就有20多种。为什么现在慢慢不太用了？第一，你要确诊患者是不是抑郁症，不是一件容易的事情。很多病早期都会出现抑郁，以后会变成其它病。比如晚发型抑郁症，患者到四五十岁才抑郁发作，其实很可能是早期的帕金森病。这样的情况下，你盲目地给他增加去甲肾上腺素或血清素，是对的吗？

6.

Debunking the Two Chemical Imbalance Myths, Again

再次揭穿两种化学不平衡的神话

August 2, 2019Ronald W. Pies, MDPsychiatric Times, Psychiatric Times Vol 36, Issue 8, Volume 36, Issue 8

https://zhuanlan.zhihu.com/p/524008633

7.

流言终结者：心理疾病的化学物质失衡理论

澳大利亚的一项研究曾发现，86%的成年人相信心理疾病是由于脑内的化学物质失衡导致的。其他的一些研究证实这种观点得到了全球范围内的认可，制药公司往往会强化这种观念。美国化学工业巨头辉瑞制药公司在一则电视广告中宣称，“抑郁症是一种由于体内化学物质失衡导致的严重疾病”，并声称自己公司生产的药物舍曲林“可以纠正这种失衡，从而治疗抑郁”。

当第一代抗精神病药物和抗排郁药物首次在20世纪50年代晚期上市时，它们引起了精神病治疗领域的一场变革，因为它们改善症状的效果看起来非常明显。这些药物的确改变了神经递质的水平，所以人们自然得出了药物调节脑内化学环境使其趋于正常的结论。尽管在当时，这种理论在提出后获得了广泛的肯定，但这种观点仍然有很多明显的错误。比如，阿司匹林是一种非常有效的止痛药，但是我们不能说头痛是由于阿司匹林摄入不足导致的。酒精也可以帮助人们缓解社会焦虑，但是绝大多数人都认为这不过是用酒精麻醉了自己，掩盖了问题，而并设有真正解决问题。质疑该理论正确性的原因还包括，这种理论无法解释抗抑郁药物为什么会延迟起效，也无法解释为什么两种抗抑郁药物对5-羟色胺的作用机制完全相反，但是它们都可以缓解患者的症状。

因此，尽管在精神病治疗中，使用药物对缓解那些令患者痛苦的症状有极大的帮助，但是我们肯定不能简单地下结论，认为这是由于药物改变了大脑内的化学平衡。当然，我们还需要进一步研究药物缓解症状的机制：目前有一种新的研究观点看上去似乎更为合理，它认为抗神郁可以帮助刺激新的神经元生长，这种观点一方面可以解释抗抑郁药为什么能够缓解症状，另一方面还可以解释药物为什么会延迟起效。

https://zhuanlan.zhihu.com/p/475616172

8.

抑郁症的新时代：好药 vs 假药？

原创 饶毅 饶议科学 2019-04-06 22:15

https://mp.weixin.qq.com/s/P_gJiZWqt_OvPcl0lkaqEA

一般认为SSRI等抗抑郁药是作用于五羟色胺系统，但有些证据不支持，比如我们和其他几个实验室检测脑内不合成五羟色胺的基因突变老鼠，并无抑郁症相关的症状。所以，抑郁症的机理和抗抑郁药物作用机理都不十分清楚。

二，相关不等于因果

1.

追问采访 | 王征研究员：模式动物对于理解人类精神疾病有多大帮助？

原创 追问 nextquestion 2021-12-13 19:00

https://mp.weixin.qq.com/s/4VyK5Anfj4h_mYgI14mPQw

现在影像技术在应用过程中，有一个很大的局限性——很多都是看相关性。比如，在临床上看到一个症状，然后在影像上看到一个特征，比方说是海马体积缩小了，然后它跟它的临床症状之间有一个相关性。但现在，仅有相关性已经很难满足诊断的需求，所以我们就特别注重引入一些神经调控的技术手段，像深部脑刺激、经颅磁刺激等。我们希望建立临床症状跟影像观察之间的因果关系。所以在我们实验室的项目研究过程中，影像技术和神经调控技术会紧密地结合在一起。

我认为，核心问题就是解决因果关系，而不是单纯地看两个现象之间的关联。因为你在磁共振片子上看到的是一个现象，你在病人身上看到的也是一个现象，但这两者之间是否存在一个因果关系，即A不正常是否一定会导致B的发生？这是很重要的一个点。

肠道菌群-自闭症关系研究，想多一点？

原创 椰菜君 椰菜椰 2019-05-22 06:42

https://mp.weixin.qq.com/s/MnF02M_rMkf3aRSHlOU7SA

以科学的名义，请孩子”吃屎“

原创 椰菜君 椰菜椰 2022-01-20 09:39

https://mp.weixin.qq.com/s/MrPOqzSraD_vkC3qyWqbFw

研究论文，通过详实的研究证明：自闭症儿童肠道菌群的差异是因为自闭症相关的饮食偏好所致，而不是肠道菌群差异导致了自闭症。之前肠道菌群和自闭症之间的关系研究实际上是颠倒了因果关系。

三，神经回路

抑郁症：单胺递质缺乏理论遭受质疑，神经可塑性失调理论登上前台

原创 灵犀 千乘镜像 2022-10-30 23:37 发表于北京

对抑郁症发病机制的解读出现了从单胺递质缺乏假说到更复杂的下游神经可塑性假说的范式转变。

抑郁症是大脑化学物质异常的结果，尤其是血清素，这一观点已经影响了几十年，并为使用抗抑郁药物提供了重要的理由。低血清素与抑郁症之间的联系最早出现在20世纪60年代，随着选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）抗抑郁药的问世，这种联系从20世纪90年代开始被广泛宣传。尽管最近人们对抑郁症的5-HT理论提出了质疑，但它仍然具有影响力，主要的英语教科书仍对其给予坚定的支持，大多数研究人员也对此表示赞同，并进行了许多基于此的实证研究。调查显示，现在80%或更多的公众相信抑郁症是由“化学失衡”引起的。许多全科医生也赞同这一观点，流行网站也普遍引用这一理论。通常认为，抗抑郁药的作用表明，抑郁症至少部分是由大脑的化学物质异常引起的，SSRIs的明显疗效表明，5-HT与此有关。然而，人们对抗抑郁药的作用也提出了其他解释，包括抗抑郁药通过扩大安慰剂效应或通过限制或缓和情绪的能力发挥作用。尽管抑郁症的5-HT理论如此有影响力，但一个客观事实是作用于血清素受体的抗抑郁药物在使用过程中效果并不明确，副作用也很大。近期发表在《Nature》子刊Molecular Psychiatry上的一篇综述更是提出了一个颠覆性的结论：抑郁症和大脑血清素失衡并无确切的关系。该文通过对截止到2020年12月的文献中的相关领域进行系统评价和荟萃分析，结果发现，并没有令人信服的证据表明抑郁症是由血清素异常引起的，特别是由血清素水平降低或活性降低引起的。该文建议血清素理论经不起推敲的事实需要被人们逐渐承认。与此同时，抑郁症与海马神经可塑性之间的关系越来越受到重视。

四，大脑足够复杂，所谓抑郁症，异质性很大，请放弃简单模型解释

追问新知 | 我们离治愈孤独症有多远？

nextquestion 2022-11-04 18:00 发表于上海

https://mp.weixin.qq.com/s/22L9W4ypaa74aCAfDM3upA

至于动物模型，它们在精神疾病研究中有局限性。人脑比大鼠甚至猕猴的大脑更为复杂。经过数百万年的演化，我们与这些动物之间区别很大。我们已经见过无数的例子，有些药物在啮齿动物身上非常成功，但在人类的临床试验中却失败了。

追问专访·周昌松教授 | 静息大脑如何“严阵以待”处理各类任务？

原创 追问 nextquestion 2022-05-13 17:55 发表于上海

https://mp.weixin.qq.com/s/kd4QqiYOja28IttRUWpU1g

大脑是一个复杂的网络系统，对于我们每时每刻接收到的大量外界信息，它是如何高效处理的？

周昌松：这个问题我觉得是一个非常核心的问题，也是脑科学研究中真正的挑战。以我目前对神经科学的有限了解，神经科学大部分处理方法是，当外界信号传入大脑时，通过测量不同脑区的脑响应活动来理解这个过程。在这样的研究里面，我们经常把大脑自主产生的一些内禀脑活动当作某种背景的随机过程来处理，我们在分析外界信号的时候，也是分析它在基准上发生的一种变化。

从复杂性非线性科学的角度来说，大脑本身就以高能耗为代价组织出很多复杂的活动，这些脑活动与脑网络结构、生理和解剖之间的关系是怎样的；更重要的是，它有怎样的功能意义，它如何影响我们对外界信息的处理，我觉得这方面的认识还刚处于初步阶段，是目前系统神经科学探索的前沿

追问采访 | 王征研究员：模式动物对于理解人类精神疾病有多大帮助？

原创 追问 nextquestion 2021-12-13 19:00

https://mp.weixin.qq.com/s/4VyK5Anfj4h_mYgI14mPQw

实事求是地说，以动物为模型进行的研究，真的有助于我们理解人类的相关精神疾病吗？动物模型向临床应用转化的道路有多远？

王征：你问了一个非常好的问题，我们最近也在深刻反思。评估一个动物模型，我们通常有三个维度，一是表面效度，二是建构效度，三是预测效度。我稍微解释一下这三个维度，第一个表面效度，指的是我构建了一个动物模型，然后它表现出来的表象即行为表型，看上去跟人很像。但这一步会存在一个问题，可能是仁者见仁智者见智。你在猴子上看到一个现象，或者你在小鼠上看到一个现象，你怎么去评估动物的行为表现，说它很像人？你不知道它这个表型后面的动机是什么。这就把动物模型的验证推到第二步，就是所谓的建构效度。大家希望从表面的现象深入到本质，它在分子病理、在环路病理或者是在信号通路病理上面是不是跟人很像。那么第三个是在这个基础上又往前进了一步，叫预测效度。如果说现在临床上有一种药物，这个药物已知可以治疗人，我们现在把这个药物用在动物模型上，看看动物对药物的反应；或者是任何一个治疗手段，这个治疗手段已经应用到人上了，动物模型对于治疗手段的反应，是不是跟人对治疗手段反应很像。简单地说，同一个药可以治疗非常明确的一个动物模型，也可以治疗人。所以就在这三个层面去评估一个动物模型是否是好的或可靠的。

我个人观点是，在这三个效度评估基础之上，我们要从一个可靠的模型转化成一个有价值的模型，有价值的模型刚好是你刚才说的意思。仅仅是可靠的模型，不一定真的能帮助人！这其实是我们关心的终极问题。

……

未来物理治疗最有可能突破的方向，前景当然很好， 但是同时也面临着三大难题挑战。第一个是靶点不清楚。大脑称为脑海，跟海一样，各个不同脑区都很复杂，很多功能没有研究清楚。针对不同的疾病，干预靶点都不一样，影响到脑环路或网络也不同，产生的效果也不一致。第二个是机制不清楚。就像刚才说的，我刺激这一个脑区，不清楚到底影响了哪一片网络，或者影响了哪个网络的功能。第三个是疗效不一致。临床患者的异质性高，个体差异大，特别是精神疾病症状维度又复杂。除此之外，做严格的双盲临床试验时需要排除安慰剂效应等，目前很难区分施加的物理刺激比安慰剂强多少，它可能就是起一个安慰剂的作用，而不是物理刺激起作用。

追问专访 | 尧德中教授：我们如何突破机器智能和人类智能的边界？

原创 追问 nextquestion 2021-12-07 18:00

https://mp.weixin.qq.com/s/Uiw89RMOKtbVEpoU84QNXA

实际上，大脑是世界上最复杂的系统，以现有的技术很难把大脑的所有细节和功能都刻画出来，这里面主要有两方面的原因：一方面是构建这样具有相对完备生物细节的脑模型所需要的微介观尺度神经大数据规模超大且匮乏，另一方面模拟具备完整生物细节的全脑所需计算力也是巨大的。这些因素决定了目前在微介观尺度上对人脑进行重构、并开展高精准模拟的条件尚不成熟，我们认为这也是欧盟脑计划（HBP）未获巨大成功的重要原因。

我们对于抑郁症几乎一无所知

原创 张畅 新京报书评周刊 2016-07-19 08:42 发表于北京

https://mp.weixin.qq.com/s/QHuxCiXV9--IFOe41Ga4uw

如果说当代医学对糖尿病的认识达到近代的话，对大脑疾病的认识，恐怕还停留在公元前。”

五，从深度心理学角度看，该假说是一种防御方式。

一是情感隔离，意思就是我有一段痛苦的体验，这种体验正在我能够觉察的范围内发生，因为它过于痛苦，所以我需要采取一种办法，把它排斥到潜意识里去。

主动使用情感隔离

心理治疗师面对来访者或者精神科医生面对病人的时候，常常通过诊断来隔离自己的情感。

二是具体化。

具体化：把原因归结到具体的事上
具体化，是指你停止使用抽象思维，而你本来是具有这个能力的，你认为你和沮丧的关系，不是来自关系本身，而是来自你或者对方大脑里的某种化学物质失衡。
多年前，我和比我大40岁的德国专家海因茨·克莱特（Heinz klaette）一起谈话。我说：“我最高级别的理想就是去最好的脑科学研究室工作，然后在实验室里发现主宰我们爱恨情仇的神经递质到底是什么。”这位老先生很吃惊地看着我说：“奇峰啊，我真的不知道，你竟然还有如此愚蠢的想法。”
当时我觉得，他这个评论有失公允，但是多年后回过头来看，我觉得他这个说法是对的。因为一个人如果不是直面自己生活中的人际冲突，而是想通过改变自己大脑里的某种神经递质来获得和谐与宁静的关系，真的是一种非常愚蠢的想法。
说得绝对一点就是：当我跟别人在一起有太多冲突的时候，我直接服用让自己变得非常麻木的药物，的确可以回避一些痛苦，但是这实在不是一种好的方式。

书名：适度的防御：建立有滋养作用的人际关系

作者：曾奇峰

出版社：北京联合出版公司

出版时间：2022-08-01